乳腺癌治疗的历史记载时间其实不算很长，而发展最快的是最近20年。随着现代医学的发展，循证医学的兴起，个体化精准治疗时代也逐渐成为肿瘤治疗的主流，基因检测也逐渐从一个“噱头”变成了医生手中的利器。 目前，整个医疗行业中，基因检测的数量非常多，种类繁杂，很多患者朋友跟我们说这些东西根本看不懂，眼花缭乱，一头雾水。 在乳腺癌领域，除了主要以检测复发转移风险的基因检测被写入了NCCN指南。 目前最新、最前沿，也最有潜力的，当属二代基因测序（Next Generation Sequencing, NGS）。今天，我们就来说说它到底检测的是什么。 二代基因测序（NGS）是通过对实体瘤患者组织标本的DNA测序，来确定基因突变，为临床提供诊疗指导信息。当前，NGS的临床应用已经趋于成熟，大大改变了乳腺癌专科的诊疗模式。 肿瘤的诊断诊疗大致经历过三个阶段：肿瘤分期、分子分型及精准治疗时代。 ?最开始，医生是通过乳腺肿瘤大小、转移情况等信息进行分期，通过不同的诊疗手段治疗早、中、晚不同分期的肿瘤。 ?后来，随着免疫组化的应用，医生可以通过了解肿瘤细胞表面的受体分子，识别乳腺癌的类型（及分子分型），进行相对精准的治疗。 ?而现在，医生可以利用患者肿瘤标本进行NGS检测，通过检测可以得知肿瘤细胞隐藏在基因中的更深层次的信息，这些信息往往预示着肿瘤一些潜在的进展和复发风险，同时也就意味着我们有了更精确的针对措施和靶向药物的作用位点。 以苏逢锡教授团队针对乳腺癌所作的基因检测结果举例。乳腺癌最常见的突变基因和通路中，ERBB通路、PI3K/AKT/mTOR通路、BRCA1/2等都是有对应的治疗药物可以考虑使用的。 此外，越多的突变基因出现，往往也预示着复发转移风险的增加，需要加强治疗。 因此，二代测序带给我们的，就是更加精准的定位，就像是一个雷达一样，为我们标志出肿瘤细胞的弱点，方便我们在保护好自身的同时，更加精准的打击、消灭肿瘤细胞。 同时，一些基因突变与遗传有关系，如果在二代测序中发现了体系突变，也能指导是否需要检测患者及亲属的胚系突变，确定是否与遗传相关，对基因突变来源及是否影响后代也有指导作用。 在乳腺癌的诊疗中，目前常用的综合治疗手段包括手术、化疗、靶向治疗（抗Her-2等）、放疗和内分泌治疗，使用与否都是基于患者临床情况和免疫组化的分型。 而在实际临床应用中，会出现一些比较特殊的情况，比如： -新辅助化疗效果并不明显甚至病情出现进展 -抗Her-2双靶治疗后仍旧在短时间内出现复发转移的情况 -激素受体阴性患者缺乏后续治疗手段 等等，都是目前临床诊疗中的难题。 而NGS检验的目的，就是在常规治疗手段进行的同时，寻找更加适合于患者的个性化治疗方案，加强治疗效果，降低复发转移的风险。 也就是在常规标准化治疗的基础上，用上针对自身肿瘤弱点的有效药，让治疗方案更加个体化。 这位患者找到苏教授团队的时候已经属于局部晚期，肿瘤巨大，腋窝淋巴结转移严重，腋窝处的巨大肿物鼓起如同夹着个皮球。 在穿刺病理活检明确分型后，按照常规标准化的方案化疗后，前两个周期都没有明显变化。为了寻求更符合肿瘤自身特性的治疗方案，取肿瘤穿刺标本完成F1检测，结果提示TMB为 10，提示患者可能适合免疫治疗。 在第三次化疗同时加入“PD-1抗体”的免疫治疗后，肿瘤就像气球撒气一样肉眼可见地缩小，并在完成全部新辅助治疗后顺利手术。 用苏教授的话来说： 也许每一个乳腺癌患者都可以做！ 尽管乳腺癌是一个治疗效果相对比较好的恶性肿瘤，但其性质决定了它势必存在复发转移的风险。 针对不同分型的患者，我们也给出大家不同的参考意见。 目前，三阴性乳腺癌仍旧就是所有乳腺癌分型中预后最差的一类，因为治疗靶点的贫乏，其主要治疗手段仍旧局限在手术和化疗上，缺乏更多有利的补充。 而TNBC的潜在治疗靶点，包括PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2等，都包含在整个基因检测的内容之中。TMB也可预测免疫治疗疗效。 ▲所有已知实体瘤的相关驱动基因，为三阴乳腺癌治疗提供新方向 随着研究的推进和新药物的研发，三阴性乳腺癌终将被攻克。 此种类型的乳腺癌曾经也是预后较差的一种类型，其侵袭性较强，复发转移的几率也相对较高。 但随着靶向药物的出现，单靶双靶不断升级，Her-2阳性乳腺癌的预后也有了很大的提升。而在此基础上，仍有部分患者在早期就复发乃至转移。 抗HER2治疗原发性与继发性耐药、不同药物精准获益人群问题仍有待探索，NGS检测无疑为这些问题的解决提供了便捷有效的手段与方法。 ▲HER2阳性乳腺癌患者的全程管理路线 二代测序可以帮助这类患者明确驱动基因变异、原发性/继发性耐药基因变异，预知耐药并提前调整药物，评估预后。 激素受体阳性患者的预后一般相对较好，而患者最需要担心的就是在长期内分泌过程中的耐药问题。尽管对于晚期患者已有CDK4/6抑制剂可以选择，但仍有一半患者疗效不佳。 通过NGS检测或可指导HR+/HER2-患者接受更精准的治疗。 HR+/HER2-乳腺癌患者进展较慢，多数经历多年多线治疗，其治疗决策因素复杂（患者年龄、ECOG评分，肿瘤负荷，内脏转移，辅助治疗类型等）。 同时，治疗药物的选择性也比较多，二代测序可以帮助这类患者优化治疗药物选择。 乳腺癌的诊疗已经在精准治疗的路上越走越稳，NGS检测带来的全新的信息和治疗靶点，也给了患者更多的选择，更长远的生存希望。 参考文献 [1] 顾秀瑛, 赫捷. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］.中华肿瘤杂志, 2019, 41(1): 19-28. [2] 江泽飞, 李健斌, 李峰. 乳腺癌治疗决策:经验到循证：精准到智能［J］. 中国实用外科杂志,2018, 38(11):11-15. [3].Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6; 365(14): 1273-83. [4] Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71. [5] NCCN临床实践指南: 乳腺癌. 2020. V6.二代基因测序，测什么？
NGS在临床应用中一个非常成功的案例
哪些人需要做二代基因测序？
三阴性乳腺癌（TNBC）
Her-2阳性乳腺癌
激素受体阳性患者（ER、PR+）
总 结
